Jest rok 1969. Dwa najpotężniejsze mocarstwa świata – Stany Zjednoczone Ameryki Północnej i Związek Radziecki – rywalizują w wyścigu o podbój kosmosu. Emerytowany poszukiwacz przygód Indiana Jones (Harrison Ford) jest zaniepokojony obrotem spraw, gdy dowiaduje się, że rząd USA werbuje byłych nazistów do pomocy w przedsięwzięciu. Niedługo po tym Jones wraz ze swoją chrześnicą Heleną (Phoebe Waller-Bridge) stawia czoła Vollerowi (Mads Mikkelsen) i jego nazistowskiej organizacji. Grupa ta pragnie zdobyć legendarny artefakt, za pomocą którego chce podporządkować sobie świat według wyznawanych wartości.